AIRC: Una nuova strategia contro i tumori, colpire il proteasoma e la proteina p53 mutata || IntesaUniversitaria

Trieste, 27 giugno 2016 – La prestigiosa rivista scientifica internazionale Nature Cell Biology ha pubblicato online una sorprendente scoperta nel campo dell’oncologia attraverso le ricerche effettuate da un gruppo di scienziati e oncologi clinici, finanziati da AIRC e coordinati dal Laboratorio Nazjionale CIB e dall’Università di Trieste.
Si tratta di una scoperta sull’efficienza di una terapia combinata tra farmaci mirati a colpire il sistema cellulare di smaltimento delle proteine (proteasoma) e agenti che inattivano la proteina p53 mutata.
Ormai da alcuni anni, il meccanismo di rinnovamento delle proteine esistente in tutte le cellule del nostro organismo, il proteasoma, è considerato un bersaglio della terapia anti-tumorale: la cellula tumorale sfrutta il proteasoma come meccanismo di difesa dagli stress ai quali è sottoposta e dalle molecole che agiscono da freno alla sua trasformazione maligna.
Tuttavia, si sono verificati casi in cui l’utilizzo di farmaci anti-proteasoma nella terapia contro i tumori solidi, quali quello al seno o al polmone, non è stato soddisfacente.
Gli studi hanno dimostrato che mentre il principio attivo, contenuti in tali farmaci, blocca il funzionamento del proteasoma, per tutta risposta la cellula tumorale stimola al massimo l’espressione dei geni che codificano per le diverse componenti di questo apparato molecolare, in modo da ripristinarne o addirittura potenziarne l’attività, frustrando gli sforzi terapeutici.
La scoperta pubblicata sulla rivista Nature Cell Biology è stata effettuata da alcuni ricercatori guidati da Giannino Del Sal, docente di Biologia Applicata all’Università di Trieste dove è anche direttore del Dipartimento di Scienze della Vita, capo dell’Unità di Oncologia Molecolare presso il Laboratorio Nazionale CIB – AREA Science Park di Trieste:
In una cellula tumorale che ha subito una mutazione del gene TP53 la proteina p53 espressa da questo gene controlla e attiva in modo potenziato l’espressione dei geni del proteasoma: ecco dimostrato il meccanismo attraverso cui i tumori, in particolare i tumori al seno cosiddetti triplo negativi, resistono alle terapie con farmaci anti-proteasoma.

Le ricerche di Giannino del Sal, al centro delle quali vi è lo studio sugli aspetti funzionali e meccanismi di regolazione fondamentali della proteina p53 normale e delle sue forme mutate, hanno dimostrato che se da un lato la forma normale della proteina p53 funziona da freno molecolare della formazione e progressione dei tumori, dall’altro le sue forme mutate accelerano la trasformazione maligna e stimolao la formazione delle metastasi.
Ciò che ha scoperto l’equipe coordinata da Del Sal è quale sia il meccanismo di azione delle forme mutanti di p53:
i mutanti analizzati, in cinque modelli cellulari di tumore al seno triplo negativo, attivano un programma genetico che li accomuna: pur manifestando alcuni comportamenti individuali, tutti “accendono” i geni del proteasoma. All’interno della cellula tumorale si viene a creare così, tra i mutanti di p53 e il proteasoma, un micidiale asse molecolare che mette a soqquadro il patrimonio proteico cellulare e non solo.
Del Sal spiega i gli effetti nel campo della ricerca farmacologica che hanno avuto le sue scoperte:
«Il passo dalla scoperta del meccanismo di base alla ricerca più applicativa è stato breve» «Abbiamo subito provato a trattare le cellule di tumore al seno triplo negativo con i farmaci contro il proteasoma, bloccando in contemporanea anche l’alleato p53 mutante con un farmaco mirato, attualmente in fase di sperimentazione clinica. La combinazione si è rivelata molto efficace: una volta eliminato p53 mutante, le cellule tumorali perdono la capacità di reagire all’attacco al proteasoma e si bloccano. La terapia combinata, quindi, può davvero rappresentare un’importante opportunità terapeutica per i tumori che hanno p53 mutante».

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